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Que es

La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica que se sintetiza y secreta en la glándula pituitaria anterior,  a partir de células especializadas denominadas lactotropos. Como su nombre lo dice, es una hormona que está relacionada con los mecanismos de lactación en mamíferos, sin embargo se conoce que tiene más de 300 funciones en diversos mecanismos metabólicos y reguladores en ámbitos neuroquímicos, reproductores y hasta inmunomoduladores (1).

La prolactina es de liberación pulsátil y circadiana, teniendo picos máximos mientras dormimos y mínimos de 2 a 3 horas posteriores al despertar. Es una hormona que cumple múltiples funciones y es reguladora de muchos sistemas como veremos a continuación.

Regulación y funciones:

La dopamina es el principal factor de regulación de liberación de prolactina, participa suprimiendo su liberación endógena debido a unos receptores que se ubican en unas neuronas dentro del núcleo arqueado del hipotálamo. El aumento de los niveles de dopamina disminuye la liberación de prolactina y viceversa (2).

La prolactina tiene un rol principal en la síntesis de leche. El aumento de  estrógenos en mujeres en etapa de gestación aumentan la actividad de las células lactotropas, lo que a su vez impulsan la secreción de PRL, esta hormona, junto con el cóctel de hormonas propias de la gestación como la progesterona, insulina y otros mecanismos estimulan el crecimiento de las glándulas mamarias para la producción de leche (1,2). 

Otro efecto importante de la prolactina es la regulación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHI), inhibiendo su producción lo cual afecta la liberación de hormonas sexuales como estrógenos y testosterona. Esto afecta la génesis y maduración de óvulos en la mujer, resultando en cuadros de infertilidad en mujeres; por otro lado, al disminuir los niveles de testosterona se presenta una disminución del deseo sexual y suprime la expresión de caracteres sexuales masculinos en hombres (hipogonadismo) (1).

Adicionalmente, la prolactina tiene efectos importantes en el control homeostático, regulación de la presión arterial en el embarazo y potenciamiento del sistema inmune celular(2).

Es importante resaltar que todos estos sistemas de regulación, estimulación y supresión de esta hormona mantienen diversos sistemas y procesos metabólicos en orden y cualquier desequilibrio en su liberación afecta considerablemente el buen funcionamiento del cuerpo.

Tipos de prolactina

La prolactina es una proteína de 23 kDa compuesta por aproximadamente 199 aminoácidos conformando una estructura molecular de 4 alfa hélices antiparalelas denominado monómero de prolactina. Es similar, en origen y estructura, a la hormona de crecimiento. Está codificada en un único gen ubicado en el cromosoma 6, tiene un tamaño de unas 10 kb, constituido por seis exones y cuatro intrones. Existen diversas variantes de esta proteína y su aparición está relacionada a procesos postraduccionales que alteran su forma, extensión y estructura. La proteína monomérica (PRLM) es la biológicamente activa y constituye de un 60% a un 80 % de prolactina circulante en la sangre. Luego está la variante “big prolactin” o prolactina grande (PRLG) que es la conformación de prolactinas monoméricas en dímeros de entre 40 – 60 kDa de baja circulación en sangre (hasta un 15 % del total de PRL circulante) y que no presenta actividad biológica. Después tenemos una proteína más grande llamada «big big prolactin» o prolactina grande grande (PRLGG) que circula en menor proporción que las anteriores, menos del 8%; esta superestructura está constituida por un gran número de monómeros de prolactina unidos entre sí por anticuerpos especialmente de inmunoglobulina G que puede llegar a formar complejos de hasta 150 kDa (1).

Por qué se mide

La prolactina se mide especialmente en ciertas condiciones clínicas que pueden ser explicadas por el aumento de los niveles de esta hormona (hiperprolactinemia) sin relación a estados postparto, inclusive en individuos de sexo masculino. Su origen es principalmente debido a adenomas hipofisarios (prolactinoma, adenomas secretores de hormona del crecimiento/PRL y adenomas secretores de hormona adrenocorticotrópica/PRL), siendo los prolactinomas cerca del 50% de los tipos de adenomas de este glándula (3), su prevalencia es alta en mujeres entre la segunda y cuarta década de vida, después de este tiempo, la prevalencia es igual para ambos sexos (4). Sin embargo existen otras causas de hiperprolactinemias no relacionadas a la glándula pituitaria como lo es tumores hipotalámicos (craneofaringiomas, meningiomas) y enfermedades infiltrativas (sarcoidosis, histiocitosis), daño del tallo de la hipófisis, hipotiroidismo, tórax lesiones de la pared (es decir, cirugía de mama, herpes zóster), trastornos hepatorrenales, medicamentos antidopaminérgicos (antipsicóticos, agentes procinéticos), carcinomas de células renales, teratomas de ovario y macroprolactinomas (5).

En su artículo Prabhakar y colaboradores (6) definen que “en las mujeres, los microadenomas (<1 cm de tamaño) fueron más comunes que los macroadenomas (>1 cm de tamaño), mientras que en los hombres estas últimas fueron más frecuentes”. Esta prevalencia es importante a la hora de identificar las características clínicas y epidemiológicas de la presentación de la enfermedad.

Algunos de los cuadros clínicos típicos para sospechar de un incremento de los niveles de prolactina son especificas por sexo; en general para ambos sexos se presenta hipogonadismo y supresión de rasgos sexuales. En mujeres se pueden anunciar las siguientes características: amenorrea, oligomenorrea y  galactorrea (por efecto lactotropo de la PRL), también pueden presentar ciclos anovulatorios e infertilidad (por hipogonadismo hipogonadotrófico). A nivel neurológico es frecuente afectaciones como aumento de ansiedad y depresión, adicionalmente signos de dispareunia e hirsutismo.

En los hombres, los signos más comunes son impotencia sexual y pérdida de la libido, acompañado de ginecomastia, galactorrea e infertilidad, y perdida de rasgos masculinos. Todo esto debido a la supresión de hormonas sexuales, en este caso en particular, disminución de la testosterona. La presentación subclínica de estos síntomas es normal y suele ser evidente y marcada en estados avanzados de la enfermedad.

En ambos sexos es normal encontrar alteraciones del metabolismo óseo, presentando signos de osteoporosis. Se pueden evidenciar alteraciones en la composición corporal de masa magra y tejido adiposo en diversas zonas del cuerpo.

En presencia de macroadenoma hipofisario (>1 cm) es normal encontrar signos y síntomas que afectan otros sistemas, como es el caso del eje tiroideo (debido a alteraciones subyacentes del tejido pituitario en general, lo cual afecta la producción de TSH y Hormona de crecimiento, liberadas en esa misma zona). Debido a la presión generada en la zona es normal encontrar síntomas como dolores de cabeza, compresión del quiasma óptico generando alteraciones en la visión y compresión de segmentos intracavernosos de los nervios craneales. También se debe considerar la presencia de signos y síntomas de hipopituitarismo (7).

Cómo se mide:

La PRL y los estudios radiológicos son las herramientas usadas para la determinación de hiperprolactinemia. La prolactina se mide por medio de instrumentos biomédicos especializados que pueden detectar y cuantificar la hormona circulante en la sangre por medio de anticuerpos específicos contra estructuras únicas y conservadas de la molécula. En la mayoría de metodologías su valor de referencia es de 1.9 a 25 ng/mL (igual a ug/L).

Debido a las condiciones por las cuales se puede alterar la prueba, incluyendo estímulos biológicos que puedan afectar la liberación de neurotransmisores moduladores de la glándula pineal, el estrés, lo pulsátil y el por ciclo circadiano; las condiciones ideales para tomar la muestra de prolactina es en ayunas, los individuos deben haber descansado de forma normal en su periodo de sueño, adicionalmente evitar la práctica de deportes previo a la toma de muestra y tomar la muestra dentro de las 3 primeras horas luego de despertar.

En el ambiente diagnóstico existen múltiples dispositivos de diferentes marcas que ofrecen esta prueba, la gran mayoría usan una técnica que consiste en la captura de la molécula en una fase sólida que contiene anticuerpos específicos contra esa región única y diferenciadora de la PRL, eso ocurre a nivel molecular en donde hay una superficie sólida (placa lisa o microesferas). Cuando la unión entre la hormona y los anticuerpos se presenta, luego ocurren una serie de lavados para limpiar el exceso de antígeno (exceso de hormona no unida y otros posibles interferentes), luego se une un segundo anticuerpo que captura en forma de sándwich (anticuerpo de fase sólida – molécula – anticuerpo revelador), esta unión es nuevamente limpiada por medio de unos lavados que permite dejar únicamente las moléculas que se ligaron a los anticuerpos y sus agentes reveladores. Estos últimos son activados y por medio de la medición fotométrica detectan la reacción quimio luminiscente.

Este es solo uno de los tantos ejemplos de técnicas que se usan en la actualidad. Pero anteriormente existían métodos que usaban isótopos radioactivos, llamadas también técnicas radioinmunoensayos (IRMA) que presentaban reacciones de un solo paso (donde un anticuerpo detecta la hormona y se revelaba la reacción, sin la acción de un segundo agente específico). Este tipo de técnicas presentan un problema, y es que en casos de grandes cantidades de la molécula ocurre una saturación en la reacción que impide una medición precisa de la concentración de la hormona, generando reportes no concordantes de PRL en pacientes con sintomatología y hallazgos radiológicos concluyentes en los cuales se espera un resultado más alto de 200 ng/mL. Esto llevó a tener precaución en el ámbito médico respecto a la imprecisión de la técnica. A este fenómeno se le llamó efecto prozona, efecto gancho o su sinónimo en inglés efecto hook. Este tipo de fenómenos se presenta en técnicas como la reacción de pruebas para sífilis no treponémica (RPR o VDRL). Una solución para desenmascarar el problema fue realizar diluciones a la muestra. Ya que este fenómeno de saturación del antígeno se corrige al diluir la muestra y permitir que las moléculas queden mejor expuestas al anticuerpo, aumentando el desempeño de la prueba y lejos de los efectos de saturación de la misma.

Existen estudios que han permitido aclarar el problema, por ejemplo Raverot V y colaboradores (8) comparan las técnicas modernas con algunas de metodologías anteriores, demostrando que solo un dispositivo evaluado usando tecnología IRMA presentó discordancia con los niveles de detección de la prueba en directo y diluida.

Sin embargo en la literatura existen gran cantidad de reportes de casos (9) y artículos que generalizan la prevalencia del efecto hook y no aclaran (a pesar que lo especifican en algunas de las referencias que usan) que el efecto hook es un problema inherente al tipo de técnica usado. Este tipo de situaciones está generando gran confusión en el entorno científico y el personal médico, se percibe un incremento en el número de solicitudes de prolactinas diluidas sin que el paciente tenga una prolactina basal sin diluir. La especificación para este tipo de casos sería, solo de ser necesario teniendo presente que el nivel tecnológico del laboratorio, realizar pruebas diluidas en pacientes con imágenes radiológicas que confirmen la presencia del adenoma y que por el tamaño del mismo no concuerde con el resultado de PRL sin diluir. El uso de diluciones en PRL puede generar confusión si no usa correctamente, por ejemplo, si la prueba a analizar es de un individuo que no tiene ensayos anteriores anormales y se arranca realizando una dilución, puede ocurrir que las concentraciones de la hormona en la persona sean normales y al hacer la dilución se está perdiendo cualquier capacidad del instrumento para detectar la hormona y nos encontraremos con resultados que dicen ser menores que el límite de detección de la prueba (la concentración más baja que el analizador puede detectar de la molécula).

Por otro lado, teniendo presente que la prolactina se puede presentar alteraciones por condiciones de estrés vinculado al proceso de extracción de la sangre del paciente, se sugiere, en caso de resultados dudosos, realizar, en otro día, una prueba que mezcle muestras seriadas, de 2 a 3 espécimen en un lapsos de 20 a 30 minutos, entre cada una (10). Se ha demostrado que existe una disminución en los resultados obtenidos en la muestra inicial (donde hay mayor nivel de estrés) diferente al consolidado de muestras.

Un tema que se debe tener en cuenta es la posible presencia de PRLGG, estructuras multiméricas de PRL unidas por anticuerpos y defectos en la producción de los monómeros de PRL. Cuando este proceso ocurre, suele generar resultados altos de los niveles de PRL, pero al ser una molécula biológicamente inactiva, el individuo no presenta síntomas relacionados con hiperprolactinemia. Esto suele confundir el diagnóstico cuando se complementa con imágenes radiológicas, ya que no se evidencian alteraciones relacionadas con adenomas en la pituitaria, pero el resultado de la PRL es alto. Para ello se desarrolló una técnica que usa polietilenglicol como agente precipitante de macromoléculas, lo cual logra dejar de forma libre los monómeros de PRL que son biológicamente activos (11, 12).

Las recomendaciones:

Las recomendaciones que brindó a continuación son obtenidas de la guía práctica de la sociedad de endocrinología clínica para el diagnóstico y tratamiento de hiperprolactinemia (13). En esta guía se expresan recomendaciones con un evidencia fundamentada para el diagnóstico de la enfermedad, estas algunas de ellas:

1. “Para establecer el diagnóstico de hiperprolactinemia, recomendamos una única medición de prolactina sérica; un nivel por encima del límite superior normal confirma el diagnóstico siempre que la muestra de suero se haya obtenido sin estrés excesivo por punción venosa. Recomendamos no realizar pruebas dinámicas de secreción de prolactina para el diagnóstico de hiperprolactinemia”: Fundamentado en el fenómeno descrito de estrés que puede afectar la liberación de la prueba. 
2. “En pacientes con hiperprolactinemia asintomática, sugerimos evaluar macroprolactina”: Recordemos que esta macroestructura no es funcional y puede marcar valores elevados de PRL sin presencia de síntomas.
3. “Cuando hay una discrepancia entre un tumor hipofisario muy grande y un nivel de prolactina levemente elevado, recomendamos la dilución en serie de muestras de suero para eliminar un artefacto que puede ocurrir con algunos ensayos inmunorradiométricos que conducen a un valor de prolactina falsamente bajo (“efecto gancho”)”: Es muy importante recordar este punto, ya que se evidencia en la rutina la solicitud de pruebas diluidas sin ningún tipo de necesidad.

Estas son las tres principales recomendaciones que brindan expertos en el tema y que tienen toda la evidencia científica para soportarlo.

Es una excelente oportunidad para replantear la forma en que abordamos nuevos casos sospechosos de hiperprolactinemia en la sociedad, abordarlos con los sustentos científicos suficientes.

NOTAS:

1. Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiol Rev. 2000 Oct;80(4):1523-631. doi: 10.1152/physrev.2000.80.4.1523. PMID: 11015620.
2. Saleem M, Martin H, Coates P. Prolactin Biology and Laboratory Measurement: An Update on Physiology and Current Analytical Issues. Clin Biochem Rev. 2018 Feb;39(1):3-16. PMID: 30072818; PMCID: PMC6069739.
3. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, Colao A, Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JA, Giustina A: Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65:265–273. 
4. Capozzi A, Scambia G, Pontecorvi A, Lello S. Hyperprolactinemia: pathophysiology and therapeutic approach. Gynecol Endocrinol. 2015 Jul;31(7):506-10. doi: 10.3109/09513590.2015.1017810. Epub 2015 Jul 6. PMID: 26291795.
5. Koniares K, Benadiva C, Engmann L, Nulsen J, Grow D. Macroprolactinemia: a mini-review and update on clinical practice. F S Rep. 2023 May 24;4(3):245-250. doi: 10.1016/j.xfre.2023.05.005. PMID: 37719092; PMCID: PMC10504566.
6. Prabhakar VK, Davis JR. Hiperprolactinemia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22:341–53
7. Ignacak A, Kasztelnik M, Sliwa T. Prolactina: no solo lactotrofina. Una «nueva» visión de la «vieja» hormona. J Physiol Pharmacol 2012; 63:435– 43.
8. Raverot V, Perrin P, Chanson P, et al. Prolactin immunoassay: does the high-dose hook effect still exist? Pituitary. 2022 Aug;25(4):653-657. DOI: 10.1007/s11102-022-01246-8. PMID: 35793045.
9. Yener S, Comlekci A, Arda N, Men S, Yesil S. Misdiagnosis due to the hook effect in prolactin assay. Med Princ Pract. 2008;17(5):429-31. doi: 10.1159/000141512. Epub 2008 Aug 6. PMID: 18685288.
10. Das M, Gogoi C. Pool vs single sample determination of serum prolactin to explore venipuncture associated stress induced variation. Sci Rep. 2023 Jan 3;13(1):113. doi: 10.1038/s41598-022-27051-8. PMID: 36596817; PMCID: PMC9810589.
11. Colares, Alberto Magno Lobo; Silva, Northon Pestana da. Macroprolactin, a method to detect prolactin de high molecular weight with precipitation with poliethylenoglycol. Rev. bras. anal. clin ; 38(2): 75-77, 2006.
12. Betina Biagetti, Roser Ferrer Costa, Rocío Alfayate Guerra, Elías Álvarez García. Macroprolactina: del laboratorio a la práctica clínica. Recomendaciones del grupo de trabajo de laboratorio de la SEEN y de la comisión de hormonas de la SEQCML sobre la medición e informe del resultado de la macroprolactina. Endocrinología, Diabetes y Nutrición, Volume 69, Issue 1, 2022, Pages 63-69, ISSN 2530-0164.
13. Shlomo Melmed, Felipe F. Casanueva, Andrew R. Hoffman, David L. Kleinberg, Victor M. Montori, Janet A. Schlechte, John A. H. Wass, Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 96, Issue 2, 1 February 2011, Pages 273–288