Labgoritmus

Los lípidos desempeñan un papel central en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular (ECV), una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Los lípidos y lipoproteínas plasmáticas se miden de forma rutinaria para ayudar a identificar a las personas con alto riesgo de desarrollar ECV y para monitorear la respuesta de los pacientes al tratamiento. El panorama de las pruebas de lípidos está cambiando rápidamente, incluidas nuevas formas de estimar los parámetros lipídicos tradicionales (p. ej., cálculos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad [Colesterol LDL) y nuevos parámetros lipídicos que muestran superioridad para la predicción de riesgos (p. ej., pruebas de lípidos no altos). lipoproteína de densidad-colesterol [c-no-HDL], apolipoproteína B [apoB] y lipoproteína a [Lp(a)]).

El monitoreo de los niveles de lípidos en los laboratorios clínicos es un proceso crítico en el manejo de enfermedades como la hipercolesterolemia y la aterosclerosis. Sin embargo, el camino hacia las sofisticadas técnicas actuales ha sido largo y lleno de innovaciones. Desde los métodos químicos manuales hasta los sistemas automatizados de alta precisión, la medición de lípidos ha mejorado drásticamente en términos de exactitud, eficiencia y accesibilidad. En esta serie de artículos, analizaremos la trayectoria histórica de estas mediciones, su estado actual en la práctica clínica y las prometedoras tecnologías que están en desarrollo y que prometen transformar este campo en el futuro.

Corregir el paradigma colesterol «bueno» – colesterol «malo»

Tradicionalmente estamos acostumbrados a mantener el conocimiento general de que el colesterol es una molécula nociva, pero cuando ahondamos en el tema comprendemos que existen diversos tipos de colesterol que circulan en la sangre y ya hay una noción general de hablar de colesterol bueno y colesterol malo. Esa concepción es válida desde el manejo clínico pero a nivel global es más recomendable entender que el colesterol cumple muchas funciones en el cuerpo, desde la formación de membranas celulares, fuente de energía y la activación de rutas endocrinas gracias a hormonas cuyo precursor es la molécula de esterol.

Lo principal es comprender que en el cuerpo humano fluyen y se metabolizan diversos tipos de lípidos, y que dentro de los más importantes a nivel clínico están el colesterol total (CT), el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (Colesterol HDL), el colesterol LDL, el colesterol de lipoproteinas de muy baja densidad (colesterol VLDL) y los Triglicéridos (TG). Modelos y estudios más presentes demuestran que la obtención de otros marcadores (algunos de ellos calculados) pueden mejorar la percepción de riesgo de los clínicos para el manejo de pacientes con alta sospecha de riesgo de ECV. Es el caso del colesterol no-HDL y la medición de la molécula apoB.

Colesterol LDL calculado:

En la actualidad, el objetivo de estudio de los lípidos se ha centrado en la medición del colesterol LDL, ya que es una molécula que tiene como función principal transportar el colesterol del centro de síntesis hacia afuera, mientras que el colesterol HDL cumple la función de cargar lípidos del exterior hacia al hígado para su metabolismo. Es así que el colesterol LDL ha ganado protagonismo en diversos estudios que demuestran su rol en el incremento del riesgo cardiovascular. Un gran número de guías como por ejemplo el  Colegio Americano de Cardiología (ACC) y de la Asociación Americana del Corazón (AHA) recomiendan que se inicie el tratamiento con estatinas en pacientes, independientemente de la edad, con LDL-C ≥190 mg/dL (≥4,9 mmol/L) (1). Esto hace que la prueba tenga especial atención para los clínicos que están en el trabajo de diagnosticar y controlar a los pacientes que entran a ser categorizados de diversas escalas de riesgo cardiovascular.

Sin embargo, el colesterol LDL presenta de forma tradicional una manera de medirse que es a partir de la fórmula de Friedewald (2), la cual consiste en restar del valor del CT, las concentraciones de colesterol HDL y colesterol VLDL. Este último usualmente es calculado a partir de la división del valor de los TG entre 5 cuando las unidades usadas son mg/dL o entre 2,2 cuando las unidades usadas son mmol/L, este cálculo representa la proporción de triglicéridos presente en esta molécula respecto a la concentración colesterol de la misma, su composición principal es de TG. Debido a que el colesterol VLDL es calculado de esta manera, su precisión no es adecuada cuando las concentraciones de TG son muy altas, debido a que el incremento de los TG está sujeto a incrementarse no sólo por la presencia de colesterol VLDL sino tambien por otras lipoproteinas como es el caso de los quilomicrones (estructuras moleculares del tipo de las lipoproteínas pero constituidas mayormente por TG). Otras condiciones clínicas que afectan las concentraciones de triglicéridos es por ejemplo la hipertrigliceridemia. Esto finalmente genera un sesgo negativo en este cálculo del colesterol LDL, ya que a una “falsa” mayor concentración del colesterol VLDL, se disminuye la diferencia entre los colesteroles de tipo lipoproteína frente al CT.

Es por esta razón que la fórmula de Friedewald no debe ser usada cuando los niveles de TG están por encima de 400 mg/dL (4,52 mmol/L). Este tipo de errores son bastante comunes en los laboratorios que usan la fórmula de manera estándar para el cálculo del LDL; especialmente en laboratorios donde el sistema de información de laboratorio (LIS) realiza este cálculo de forma automatizada. Está en manos del profesional de laboratorio identificar estos casos para proceder a realizar idealmente una medición directa del colesterol LDL.

Se presentan algunas alternativas adicionales para el cálculo del colesterol LDL con fórmulas como la de Martín-Hopkins (3) la cual se basa en la medición del perfil lipídico con un sistema de perfil automático vertical (VAP) y una fórmula específica de cálculo  que en lugar de tener factor fijo de 5, esta ecuación utiliza un factor ajustable con 180 valores diferentes, que dependen de los niveles plasmáticos de TG y de no-HDL-C; al igual que la fórmula de Friedewald, también es aceptable usarla en pacientes con concentraciones de TG menores de 400 mg/dL. Otra opción es la Sampson-NIH (4), se puede usar hasta en concentraciones de TG de 800 mg/dL; es una fórmula bivariada y tiene cierta superioridad sobre otras ecuaciones de LDL-C, particularmente para hipertrigliceridemia y pacientes con LDL-C bajo.

Colesterol LDL medido:

Existen múltiples plataformas automatizadas que han logrado desarrollar métodos validados por el programa Cholesterol Reference Method Laboratory Network (CRMLN) para la medición directa de colesterol LDL. Son ensayos que usan técnicas que logran bloquear y/o consumir selectivamente el colesterol asociado con partículas de lipoproteínas no LDL y luego permitiendo que solo el colesterol de las partículas de LDL reaccione con las enzimas reactivas para su cuantificación. 

Las ventajas analíticas de estas pruebas de medición directa se fundamentan principalmente en el hecho de minimizar la incertidumbre que las fórmulas para calcular el colesterol LDL generan, variables como cantidad de quilomicrones en sangre y la propia desproporción real que genera el cálculo en pacientes con enfermedades de base como la hipertrigliceridemia hacen que los cálculos no sean tan precisos (5). Otro beneficio es que las pruebas de medición directa ofrecen una alternativa a la hora de medir el colesterol LDL en condiciones posprandiales, que es una nueva tendencia que intenta tomar fuerza y es la toma de decisiones clínicas en el análisis de resultados del perfil lipídico en pacientes que no están ayunas(6).

Se preguntarán entonces, por qué no realizar exclusivamente la prueba medida, en vez de la calculada. Sucede que esta prueba es de alto costo, inclusive puede llegar a costar más que el total de las pruebas del perfil de lípidos básico (CT, colesterol HDL y TG). Es por esto que es tan común realizar el cálculo en vez de la medición directa. Aunque las nuevas fórmulas de Martín-Hopkins y Sampson-NIH ofrecen alternativas más confiables, lo más probable es que con tiempo la medición directa del colesterol LDL sea una opción aceptada y ajustada en costos para poder ser usada de forma masiva.

Algo que me paso…

Existe una condición clínica que puede hacer que la fórmula de Friedewald no sea confiable y es el caso de pacientes en tratamiento con medicamentos como por ejemplo el icosapento de etilo, que es un éster etílico del acido graso omega 3 con propiedad antiinflamatorias y antioxidantes con acción anti lipídica; o el caso del Evolucumab que es un bloqueador de moléculas PCSK9 que son las responsables de evitar la precipitaciones y degradación del colesterol LDL. Posiblemente estos y otros medicamentos de esta categoría pueden generar cambios en las proporciones de de CT y TG haciendo que se generen cálculos errados de colesterol LDL; un ejemplo es un paciente que obtiene los siguientes resultados de laboratorio: CT: 85 mg/dL, colesterol HDL 40 mg/dL, TG 315 mg/dL. En este caso, al realizar la fórmula de Friedewald obtendremos un resultado negativo en el cálculo del colesterol LDL, esto es debido a que los TG son más de 3 veces la cantidad de CT, y nos encontramos con una concentración con sesgo positivo de colesterol VLDL que resta una gran concentración de CT de la fórmula, al punto de dejarla cercana a 0 o inclusive, como en este caso, con un valor negativo. Lo verdaderamente interesante de este caso es que el parámetro de realizar la fórmula con TG < de 400 mg/dL se cumple, pero es evidente que no es adecuado realizarlo, entonces ¿Cómo definir los límites reales de realización del cálculo, no teniendo en cuenta solo los TG, sino todo el contexto del perfil?

Esta puede ser una pregunta para resolver en próximos artículos. Adicionando otros conceptos interesantes del tema de los lípidos como lo es el uso del ApoB, Lp(a) y el colesterol no-HDL. Es un tema denso y merece un nuevo artículo que complementa este primer capítulo sobre lípidos.

Conclusión:

Los lípidos son parte fundamental de la vida, en el ser humano cumplen funciones vitales y su composición y estructura definen su rol y actividad en el cuerpo. En el medio clínico se habla de perfil lipídico para referirnos a un grupo de 5 pruebas básicas que son el colesterol total (CT), colesterol de lipoproteína de alta densidad (colesterol HDL), colesterol de lipoproteína de baja densidad (colesterol LDL), colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (colesterol VLDL) y los triglicéridos (TG). De todos, el de mayor impacto clínico para evaluar riesgo de ECV es el colesterol LDL y es tomado en cuenta para el diagnóstico y tratamiento de pacientes. El problema radica en que el colesterol LDL se obtiene de forma general por medio de una fórmula en la cual los niveles de TG son clave. Si esta fórmula se realiza en condiciones inadecuadas, cumpliendo unos criterios claros de concentración máxima de TG para hacer confiable el resultado de la fórmula. Se cuenta con otras fórmulas alternativas que permiten tener mayor precisión. Sin embargo el uso de una medición directa de la prueba puede ser un alternativa confiable y de mayor utilidad, incluso en pacientes en condición posprandial.

Este es definitivamente un tema amplio de la bioquímica el cual presenta muchos elementos y conceptos importantes que todos deberíamos conocer a fondo para mejorar nuestra comprensión del tópico. Se puede considerar que el perfil lipídico está pasando de ser un simple esquema de control metabólico a pasar en la actualidad un componente muy potente, especialmente en la sociedad de consumo y senderismo. Este es un tema que está siendo vigilado por diversos gremios, endocrinología, cardiología, nutrición y salud en general.

Debemos prestar mayor atención a mejorar su reporte, debemos lograr que sea confiable y preciso, para darle a la población una herramienta con valor que ayude a mejorar la condición de vida de la sociedad.

NOTAS: 

1. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, Buroker AB, Goldberger ZD, Hahn EJ, Himmelfarb CD, Khera A, Lloyd-Jones D, McEvoy JW, Michos ED, Miedema MD, Muñoz D, Smith SC Jr, Virani SS, Williams KA Sr, Yeboah J, Ziaeian B. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019 Sep 10;140(11):e596-e646. doi: 10.1161/CIR.0000000000000678. Epub 2019 Mar 

2. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972 Jun;18(6):499-502. PMID: 4337382.

3. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, Toth PP, Kwiterovich PO, Blumenthal RS, Jones SR. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA. 2013 Nov 20;310(19):2061-8. doi: 10.1001/jama.2013.280532. PMID: 24240933; PMCID: PMC4226221.

4. Sampson M, Ling C, Sun Q, Harb R, Ashmaig M, Warnick R, Sethi A, Fleming JK, Otvos JD, Meeusen JW, Delaney SR, Jaffe AS, Shamburek R, Amar M, Remaley AT. A New Equation for Calculation of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients With Normolipidemia and/or Hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020 May 1;5(5):540-548. doi: 10.1001/jamacardio.2020.0013. Erratum in: JAMA Cardiol. 2020 May 1;5(5):613. PMID: 32101259; PMCID: PMC7240357.

5. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, Brinton EA, Toth PP, McEvoy JW, Joshi PH, Kulkarni KR, Mize PD, Kwiterovich PO, Defilippis AP, Blumenthal RS, Jones SR. Friedewald-estimated versus directly measured low-density lipoprotein cholesterol and treatment implications. J Am Coll Cardiol. 2013 Aug 20;62(8):732-9. doi: 10.1016/j.jacc.2013.01.079. Epub 2013 Mar 21. PMID: 23524048.

6. Gruñido SM,Piedra Nueva Jersey,Muralla exterior Alabama,Haz C,abedul KK,Blumenthal RS, et al.  Guía AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA de 2018 sobre el manejo del colesterol en sangre: resumen ejecutivo: informe del Grupo de Trabajo del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón sobre guías de práctica clínica.Circulación 2019;139:e1046–81.