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Proteína C Reactiva:

La Proteína C Reactiva, también conocida como PCR en sus siglas en español, es en sí misma una proteína de tipo pentapéptido de 120.000 daltons (1), su conformación molecular es de 5 subunidades unidas (PCR monomérica) y hace parte del grupo de las proteínas reactantes de fase aguda, son proteínas que se liberan al organismo en cualquier procesos inflamatorio. Es producida en el hígado en respuesta a la circulación de Interleucina 6, interleucina 1 y otras citoquinas inflamatorias. Su vida media en plasma es de 19 horas aproximadamente y no varía según edad o género del paciente.

Su principal utilidad clínica es para el diagnostico de procesos infecciosos de cualquier tipo, pero también puede ser usado para seguimiento de enfermedades autoinmune o incluso el cáncer (2). En las ultimas décadas se le ha otorgado un uso especializado para el identificación del riesgo de enfermedades cardiacas. Todas estas enfermedades tienen en común precisamente la producción de factores proinflamatorios y es en este escenario que la PCR es liberada al organismo.

Rol de la PCR en la aterosclerosis:

Prestemos especial atención al proceso inflamatorio que se genera en las enfermedades cardiacas, en concreto la formación de placas ateromatosas, en donde se generan lesiones extravasculares debido a la permeabilidad endotelial alterada que permite que ciertas proteínas plasmáticas como las lipoproteínas plasmáticas de baja y muy baja densidad y el fibrinógeno, que normalmente están confinadas en gran medida a la circulación, juntos a componentes metabolizados por el organismo , penetren en el endotelio e interactúen con tejido conectivo subendotelial(3). Se comienza a generar un micro proceso inflamatorio in situ, el cual hace llamado generalizado de moléculas inflamatorias, que junto a la activación de plaquetas, la liberación de moléculas de adhesión por parte de los leucocitos, la llegada de macrófagos y la misma presencia de lipoproteínas de baja y muy baja densidad que aumentan el proceso inflamatorio y la adhesión de componentes a la lesión(4), hacen de esta situación un circuito activo de estimulación de inflamación y la acumulación celular, plaquetaria y de lipoproteínas en el sitio de la lesión.

Es importante que rescatemos de lo anterior el hecho que el proceso ocurre a nivel molecular (es un daño muy pequeño) en algún lugar del tejido vascular, usualmente del sistema circulatorio coronario del corazón, es una lesión que no genera síntomas, considerándola una inflamación subclínica y que pasa desapercibida durante la vida, pero que lentamente, junto los factores de riesgo como fumar cigarrillo, perfil lípido no controlado, diabetes, hipertensión entre otros, van incrementando la lesión, hasta llegar al taponamiento del sistema y el subsiguiente infarto agudo.

En este sentido, la PCR es liberada en concentraciones muy bajas al organismo debido a la lesión existente en el endotelio. Esta lesión esta constantemente liberando factores inflamatorios debido a la placa ateromatosa que se esta formando.

Tipos de pruebas de PCR que existen.

Lo primero que debemos entender es que la prueba de proteína c reactiva a tenido una evolución muy rápida, pasando por diferentes tipos de técnicas, desde la radio inmunoensayos hasta técnicas mas especificas de las prueba como la ELISA por fosforilcolina; logrando estándares mas reproducibles con la llegada de técnicas como la nefelometría (5). Inclusive la prueba alcanzo a estar presente en una versión manual semicuantitativa muy comercializada en décadas pasadas donde se lograba aglutinar microesferas de látex sensibilizadas con anticuerpos específicos contra la proteína c reactiva. Con el tiempo la prueba fue siendo mejorada en términos de eficiencia de la reacción, automatización en instrumentos de alta complejidad y especialmente aumentar la sensibilidad de prueba al lograr medir concentración del analito en cantidades muy bajas.

En la actualidad existen diversas presentaciones comerciales para realizar la prueba, pero en términos generales van a diferenciarse en dos grupos: una es la PCR convencional y la otra es la PCR ultrasensible, su diferencia radica en que esta ultima tiene la capacidad de detectar concentraciones muy bajas de esta proteína.

La PCR convencional o estándar es una prueba que es capaz de medir concentraciones altas (según el fabricante puede medir concentraciones por encima de 0,09 mg/dL) de este analito, usualmente en condiciones clínicas que generan procesos inflamatorios de gran escala en el organismo como infecciones, traumas, afecciones por autoinmunidad o cáncer. En la otra mano esta la PCR ultrasensible que es capaz de medir concentraciones mas bajas del analito, (según el fabricante puede medir concentraciones por encima de 0,01 mg/dL), a niveles por debajo de la convencional y que no debería ser usada para los procesos descritos anteriormente sino únicamente para pacientes que con factores de riesgo cardiovasculares para identificar esas pequeñas concentraciones que se liberan durante la formación de la placa ateromatosa.

«pero su principal utilidad clínica es para el diagnostico, control o seguimiento de pacientes con sospecha de enfermedades cardiovasculares»

El punto es el siguiente, tu puedes usar una PCR ultrasensible para cualquier situación anteriormente descrita, ya que la prueba igualmente sigue midiendo moléculas de proteína c reactiva, pero su principal utilidad clínica es para el diagnostico, control o seguimiento de pacientes con sospecha de enfermedades cardiovasculares ya que su principal objetivo es medir concentraciones muy bajas, en pacientes que no tengan otros procesos inflamatorios. Otro problema es que usualmente esta prueba ultrasensible es mas costosa que la convencional, así que usarla de forma generalizada solo incrementa los costos de la atención en salud sin necesidad.

Unidades de medida, cual es cual?.

Comprendamos un tema que ha generado mucha confusión y es el de la unidades de medida. La PCR convencional ha sido medida de forma estandarizada en nuestro país (Colombia) usando la unidad de medida de miligramos por decilitro (mg/dL). En Estados Unidos y otros paises, este analito ha sido medido de forma tradicional con la unidad de medida miligramo por litro (mg/L), independiente de si es convencional o ultrasensible.

El factor de conversión para estas dos unidades es muy sencillo, 1 mg/dl es la decima parte de 1 mg/L:

Tener este concepto claro es clave para poder comprender como interpretar la prueba, sin embargo, se debe considerar que muchas veces la interpretación de la prueba se nubla cuando se escoge la prueba inadecuada según el abordaje que se le esté dado al paciente. Y es mas complejo cuando en países donde no se ha estandarizado las unidades a usar hacen que ambas pruebas, la convencional y la ultrasensible se reporten en unidades diferentes, y confunden al médico respecto al valor obtenido. Un ejemplo es la orden médica que solicita medir PCR convencional a un paciente al cual se le sospecha un alto riesgo de enfermedad cardiovascular, al médico le llega de laboratorio un reporte de PCR que dice 0,8 mg/dL, con valores de referencia de 0 a 1 mg/dL, lo que indica que esta el resultado esta en un rango normal. Pero si lo interpretamos con las unidades correctas para una PCR ultrasensible, el paciente realmente tiene un valor de 8 mg/L, lo cual ya lo ubica como un resultado alterado para la PCR ultrasensible.

Este tipo de incidentes pueden afectar mucho la experiencia de servicio, tanto del médico como del paciente ya que no hay armonía en los reportes y debe considerarse llamar al laboratorio para solicitar una explicación.

Valores de referencia según el uso de la prueba:

Es importante que cada laboratorio asigne por estudios poblaciones sus propios valores de referencia. Si no se llega a esta opción, al menos acceder a una sugerencia del proveedor de la prueba.

Para la PCR convencional, la que es usada para procesos inflamatorios posee por lo general un valor de referencia que va de 0 a 1 mg/dL (0 a 10 mg/L). Este valor puede varias según la edad, el genero del paciente o inclusive la casa comercial fabricante de la prueba, pero su variación por lo general es mínima, del orden de decimales.

Para el caso de la PCR ultrasensible, según recomendaciones de la Asociación Americana del Corazón, hacen diferentes menciones sobre el adecuado de la técnica en población con estratificación de riesgo de enfermedad cardiovascular y sugieren que un resultado superior a 0.2 mg/dL (2mg/L) es indicativo de alta probabilidad que el paciente esta desarrollando aterosclerosis (2).

Discusión:

Ante este tema tengo varios aportes que me gustaría debatir:

Considerando el escenario del uso adecuado de la prueba. Cada laboratorio debería tener las dos opciones para ofrecer? O es preferible que se cuente con una técnica que sea ultrasensible y pueda tener doble propósito?

Respecto a los temas administrativos, es adecuado ofrecer una técnica ultrasensible si la orden médica solicita una PCR convencional? según los manuales tarifarios de las aseguradoras de salud en Colombia, ambas pruebas tienen un costo diferente, siendo mas costosa la PCR ultrasensible.

Recordemos que ambas técnicas detectan lo mismo, la molécula pentapéptido de PCR.

Notas:

1. Moutachakkir M, Lamrani Hanchi A, Baraou A, Boukhira A, Chellak S. Immunoanalytical characteristics of C-reactive protein and high sensitivity C-reactive protein. Ann Biol Clin (Paris). 2017 Apr 1;75(2):225-229. English. doi: 10.1684/abc.2017.1232. PMID: 28377336.
2. Windgassen EB, Funtowicz L, Lunsford TN, Harris LA, Mulvagh SL. C-reactive protein and high-sensitivity C-reactive protein: an update for clinicians. Postgrad Med. 2011 Jan;123(1):114-9. doi: 10.3810/pgm.2011.01.2252. PMID: 21293091.
3. Walton KW. Pathogenetic mechanisms in atherosclerosis. Am J Cardiol. 1975 Apr;35(4):542-58. doi: 10.1016/0002-9149(75)90839-5. PMID: 164110.
4. Rehberger Likozar A, Zavrtanik M, Šebeštjen M. Lipoprotein(a) in atherosclerosis: from pathophysiology to clinical relevance and treatment options. Ann Med. 2020 Aug;52(5):162-177. doi: 10.1080/07853890.2020.1775287. Epub 2020 Jun 8. PMID: 32453609; PMCID: PMC7877976.
5. Macintyre SS. C-reactive protein. Methods Enzymol. 1988;163:383-99. doi: 10.1016/0076-6879(88)63038-2. PMID: 3148828.
6. Windgassen EB, Funtowicz L, Lunsford TN, Harris LA, Mulvagh SL. C-reactive protein and high-sensitivity C-reactive protein: an update for clinicians. Postgrad Med. 2011 Jan;123(1):114-9. doi: 10.3810/pgm.2011.01.2252. PMID: 21293091.